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Ao contrário dos três primeiros jogos do franchise, Saints Row 4 não se centra na personagem principal a derrotar três gangs rivais para conquistar uma cidade. Os Saints tornaram-se agora um nome conhecido e o seu líder tornou-se o presidente dos Estados Unidos. Os antagonistas de Saints Row 4 são uma raça alienígena invasora conhecida como Zin. A maior parte do jogo passa-se numa simulação computorizada da cidade de Steelport controlada pelos Zin, onde o protagonista tenta libertar-se a si próprio e aos seus companheiros.